Con cierta frecuencia, en los procesos de desarrollo y fabricación de medicamentos se detectan impurezas con estructura conocida o desconocida. Estas impurezas pueden ser moléculas orgánicas procedentes de procesos de síntesis o degradación del API, disolventes residuales derivados de los procesos de síntesis y purificación, metales procedentes de los equipos o derivados plásticos y poliméricos procedentes de los materiales utilizados en los procesos de fabricación de los medicamentos.
La presencia de impurezas supone un desafío analítico que requiere la cuantificación y en muchos casos la elucidación estructural de las impurezas detectadas. Pero además, en muchos casos, supone también un desafío toxicológico, dada la necesidad de evaluar los posibles riesgos para la salud derivados de cada impureza.
Dado el impacto que tienen las impurezas en la calidad del medicamento se hace necesario un estricto control a través de límites o especificaciones. Las guías ICH Q3A e ICH Q3B proponen límites generales para impurezas orgánicas en principio activo o en medicamento, respectivamente mientras que la guía ICH Q3C propone límites para disolventes residuales y la ICH Q3D para impurezas elementales en el producto terminado. Para las impurezas extractables, derivadas de materiales poliméricos utilizados en fabricación de medicamentos o en materiales de acondicionamiento, diferentes guías elaboradas por agencias sanitarias, agencias alimentarias y paneles de expertos proporcionan límites generales. Además, existen límites específicos para algunas impurezas, como ocurre con las impurezas orgánicas listadas en las monografías de farmacopea o los límites específicos de algunos extractables fijados por agencias alimentarias y grupos de expertos.
Aunque el flujo de trabajo varía en función del tipo de impureza detectada, el abordaje general es común. Para las impurezas orgánicas que superan los límites de identificación establecidos en las guías anteriormente descritas, será necesario llevar a cabo una identificación de su estructura y seguidamente una caracterización del riesgo toxicológico de la impureza. Del mismo modo, también será necesario caracterizar toxicológicamente las impurezas elementales, disolventes residuales, o extractables que superen en el medicamento la cantidad correspondiente a los límites generales.
Esta caracterización toxicológica de impurezas se basa en datos toxicológicos disponibles en la bibliografía científica, procedentes de estudios preclínicos y clínicos. Cuando no existen datos toxicológicos, la evaluación podrá basarse técnicas de toxicología computacional como son las herramientas (Q)SAR (del inglés inglés, Quantitative structure-activity relationship) o Read Across, capaces de predecir propiedades toxicológicas en base a parámetros estructurales de la impureza y de compuestos análogos. En algunos casos, puede ser necesario la realización de ensayos toxicológicos experimentales in vitro, como por ejemplo las pruebas de mutagenicidad en bacterias, e in vivo, como los estudios de dosis repetidas en roedores.
En definitiva, la presencia de impurezas en el medicamento exige siempre un trabajo analítico y toxicológico exhaustivo, que permita caracterizar y evaluar el riesgo. La definición del perfil toxicológico de la impureza (incluyendo parámetros cómo la mutagenicidad, carcinogenicidad, toxicidad reproductiva, o toxicidad en dosis agudas o dosis repetidas), permitirá definir los riesgos derivados de la administración de la impureza, garantizando así la seguridad y la calidad del medicamento.
